清华大学药学院王戈林课题组发现一类化疗药物杀死癌细胞的分子机制

3月1日，清华大学药学院王戈林研究员课题组在《细胞研究》（Cell Research）上发表题为《抗有丝分裂化疗药物通过TL1A激活细胞死亡受体3诱导癌细胞凋亡》（Anti-mitotic chemotherapeutics promote apoptosis through TL1A-activated death receptor 3 in cancer cells）的研究文章，报道了该课题组在抗衰老相关疾病的药物作用机制方面的最新研究成果。

癌细胞的标志性特征是无控制的分裂和繁殖，目前临床上广泛使用的一类化疗药物，诸如紫杉醇和长春碱等，都是针对这一特征通过抑制有丝分裂的运转机制来阻止癌细胞快速增殖。有丝分裂过程在所有癌细胞中都存在，理论上此类药物是广谱高效的，然而在实际临床应用中却存在严重局限性，如对正常组织有毒副作用，其疗效具有组织特异性（对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、血癌等有效，对肾癌、结肠癌、胰腺癌等却无效），即使是同一类型的癌症，不同患者的反应率也存在变化和不可预测性等。另外，癌细胞发生“有丝分裂灾难”后引发细胞凋亡的分子机制以及这一过程与临床疗效的相关性仍不清楚。

抗有丝分裂化疗药物诱导癌细胞凋亡通路。

课题组利用一种特异性抑制细胞有丝分裂的海洋天然产物二氮嗪A (diazonamide A)为主要研究工具，其抗癌活性与紫杉醇和长春碱相当，对正常细胞毒的副作用却大为降低，是一类很有开发前景的新型抗癌药物。研究发现这类药物诱导的细胞凋亡都需要死亡受体3 (DR3)。“有丝分裂灾难”诱导死亡受体3的配体TL1A依赖于溶酶体分泌。TL1A与死亡受体3的结合刺激包含相关死亡结构域蛋白 （FADD）和半胱氨酸蛋白酶8 （caspase-8）的死亡诱导信号复合物(DISC)的形成，从而促使激活表达死亡受体3的细胞凋亡。

在人源肿瘤异种移植模型和肿瘤细胞中，肿瘤细胞的死亡受体3和其配体TL1A的表达与其对此类药物的凋亡反应相关，进一步证明这些药物通过死亡受体3和TL1A的介导杀死癌细胞。王戈林课题组这一发现为此类临床上常用抗癌药物在病人身体上反应和疗效提供了很有价值的生物标志物。

该项研究工作主要由清华大学药学院王戈林研究员课题组完成，王戈林研究员为该论文通讯作者，药学院联合培养博士研究生项目（PTN）博士生齐晨和王欣博士为该论文并列第一作者。此项工作得到北京生命科学研究所王晓东博士的大力支持，百济神州（北京）生物科技有限公司沈志荣博士、北京生命科学研究所陈涉博士、美国德州大学西南医学中心诺艾尔?威廉姆斯（Noelle Williams）博士和助理研究员余荭（Hong Yu）参与了部分研究工作。